MicroRNA-122和MicroRNA-146a的SNPs與肝癌易感性和切除術后近期復發的關系

MicroRNA-122和MicroRNA-146a的SNPs與肝癌易感性和切除術后近期復發的關系

作者:師大云端圖書館 時間:2015-12-20 分類:參考文獻 喜歡:2469
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【摘要】第一部分MicroRNA-122和MicroRNA-146a的單核苷酸多態性與肝細胞性肝癌易感性關系研究背景MicroRNA(miRNA)是一類短序列的非編碼RNA,可通過序列特異性翻譯抑制或造成mRNA的裂解來調控基因表達,從生物學效率來評判,miRNA在轉錄后的調控更加精密和高效。已有多項研究發現:它積極地參與了腫瘤的某些生物學行為。但就miRNA與肝癌的相關研究來講,與肝癌相關的miRNA的表達質譜更需進一步明確。單核苷酸多態性(singlenucleotidepolymorphismSNP)是染色體基因組水平上,單個核苷酸變異而引起的基因序列多態性。一般而言,SNP是指變異頻率大于1%的單核苷酸變異,這種變異表現是某個位點堿基的改變。它不僅是遺傳標記,而且可能調控或影響基因的表達,某個SNP不但對不同的地區人群影響存在差異,而且導致不同的個體對類似的生理及病理因素反應不同,從而影響對某種疾病的易感性。雖然,國外近年開展了一部分腫瘤的遺傳易感性與miRNA的SNP的相關探索,肝癌易感性與某些miRNA的SNP的研究結果,盡管為數不多,卻存在著大量的爭議。乙肝病人是我國肝細胞性肝癌相對好發人群,為了進一步確定乙肝患者中的肝癌易感人群,考慮到存在地區人種及較多乙肝病毒感染因素的差異,本研究選取具有乙肝背景的肝癌患者進行研究,也更易在相對小的樣本的回顧性分析中,使SNP的易感性作用顯現出來,所以本研究通過文獻篩查,選取了較新研究的,與肝癌相關性較高,或與肝癌易感性研究尚未定論的8種miRNA,篩查約400bp范圍內SNP位點,并通過基因庫比對試驗所發現的SNP位點;針對乙肝背景的肝癌患者進行肝癌遺傳易感性和miRNA的SNP相關性研究。方法設計己選取的8種MicroRNA的雙向引物,通過在173例肝細胞性肝癌和41例良性肝臟疾病的手術標本石蠟切片,提取DNA;PCR擴增8種MicroRNA約400bp的基因序列,產物測序,并通過基因庫比對,尋找SNP位點,病例對照研究相關臨床資料。結果1、在擴增的序列內,miR-122SNP位點只發現一個,即位于miR-122編碼基因下游102位;基因庫里登記的其他8個位點,本次研究并未發現。hsa-mir-122SNP位點(rs17669)C/C基因型、T/T基因型、及T/C基因型分布頻率:4%(7/173)、63.6%(110/173)、及32.4%(56/173)。hsa-mir-122SNP位點(rs17669)C/C基因型相對T/T基因型為肝細胞性肝癌的保護因素(OR=0.213,95%CI:0.062-0.732)。2、本研究發現的,miR-146aSNP位點(rs2910164)位于miR-146a編碼基因區域內;基因庫顯示還有其他9個位點,并未發現。hsa-mir-146aSNP位點(rs2910164)C/C基因型、G/G基因型、及G/C基因型分布頻率為:35.3%(61/173)、15..0%(26/173)、及49.7%(56/173)。hsa-mir-146aSNP位點(rs2910164)C/C基因型+C/G基因型相對G/G基因型為肝癌的危險因素(OR=3.086,95%CI:1.289-7.390).3、其余4個miRNA的DNA擴增(除miR-210,miR205擴增失敗外),但未發現SNP位點。結論1、有乙肝背景漢族人,miR-146a的SNP位點(rs2910164)、miR-122的SNP位點(rs17669)可能與肝細胞型肝癌易感性相關。2、miRNA-21、miRNA-183、miRNA-200c、miRNA-375未發現SNP;miRNA-205、miRNA-210未擴增出PCR產物。第二部分MicroRNA-122和MicroRNA-146a的單核苷酸多態性與肝細胞性肝癌術后早期復發的關系研究背景肝細胞性肝癌(HCC)5年術后復發率高達40%-60%以上,特別是近期復發患者療效差。進行術后復發危險因素的研究,很有意義。隨著基因組學的進展,不少學者嘗試著,在分子生物學層面上,尋找新的術后復發的危險因素,對現有的臨床標準,進行必要地補充和完善。因此,尋找術后早期復發的基因相關指標,在如何更加精確地選擇合適的手術病例方面,具有重大臨床意義。目前,尚無miRNA的SNP位點與肝癌手術預后的相關報道。肝癌遺傳易感性相關的基因多態性改變,使某些個體在分子水平先天性易患肝癌,易感肝癌的人群所患的肝癌,在分子生物學層面上,與非易感人群所患的肝癌已有所差別;由于SNP可能會影響某些基因的表達,所以,我們進一步探討:位于miRNA-122和miRNA-146a基因序列上,具有肝癌易感性的2個SNP位點,與肝癌術后近期復發和早期復發的關系。方法本研究定義術后6個月內的復發為近期復發;術后2年內復發定義為早期復發。在剔除非根治性切除的殘癌病例后,我們分析了173例肝癌切除術后的近期和早期復發情況,對照研究上述2個miRNA的SNP不同的基因分型,采用Logistic回歸分析和多因素逐步回歸分析術后近期和早期復發的相關因素,分析上述復發與不同基因型關系。結果本組病例復發時間段顯示:6個月內的復發率是38.7%(67/173);1年內的復發率是53.1%(92/173);2年內的復發率是57.2%(99/173)。通過累積復發率分析,術后1年內為復發高峰期,其中72%的1年內復發病例在6個月內;腫瘤大小、miRNA146a(rs2910164)C/G基因型為肝癌近期復發的危險因素;腫瘤大小、AFP陽性、miRNA146a(rs2910164)C/G基因型為肝癌早期復發的危險因素;miRNA122(rs17669)與術后復發無關。miRNA(rs2910164)的C/G基因型為肝癌近期和早期復發的危險因素(OR=9.040,95%CI:2.393-34.155;OR=4.165,95%CI:1.898-9.141)。結論1、miRNA146a的rs2910164的C/G型可能與肝癌近期復發和早期復發相關。2、miRNA122的rs17669與術后復發無關。
【作者】周崢;
【導師】楊定華;
【作者基本信息】南方醫科大學,臨床醫學,2014,博士
【關鍵詞】肝細胞性肝癌;MicroRNA;SNP;易感性;術后復發;rs2910164;

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