蛋白激酶C抑制劑TAM對人腦膠質瘤細胞放射敏感性的影響及其機制研究

蛋白激酶C抑制劑TAM對人腦膠質瘤細胞放射敏感性的影響及其機制研究

作者:師大云端圖書館 時間:2018-04-03 分類:參考文獻 喜歡:1031
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【摘要】目的探討蛋白激酶C(PKC)抑制劑他莫昔芬(tamoxifen,TAM)聯合X射線對人腦膠質瘤A172和U251細胞生長、細胞周期、凋亡和放射敏感性的影響及其機制,構建人腦膠質瘤裸鼠原位瘤,在體內驗證TAM的放射增敏作用。方法(一)體外實驗1、MTT法檢測不同TAM濃度、不同處理時間腦膠質瘤A172、U251細胞的增殖變化;2、劃痕實驗觀察腦膠質瘤A172、U251細胞的遷移能力;3、克隆形成實驗檢測TAM對腦膠質瘤A172、U251細胞的放射敏感性的影響;4、流式細胞儀測定TAM聯合X射線對腦膠質瘤A172、U251細胞的周期分布和細胞凋亡的影響;5、western-blot法檢測細胞內蛋白表達水平的變化。(二)體內實驗:構建裸鼠腦膠質瘤原位模型,將成瘤的裸鼠隨機分為對照組、放療組、TAM組、放療+TAM組,每組5只。MRI評估原位瘤裸鼠腫瘤體積大小,處死裸鼠取瘤組織,免疫組化檢測瘤組織中與凋亡相關的蛋白Bad的變化。結果(一)體外實驗:1、TAM可顯著抑制人腦膠質瘤A172、U251細胞的增殖,當TAM濃度為10μmol/L時,A172細胞的存活率為95.1%,U251細胞的存活率為93.9%,且與對照組相比無統計學意義,因此后續實驗研究選擇10μmol/L藥物濃度作為實驗濃度。2、細胞劃痕實驗顯示TAM聯合X射線可顯著抑制人腦膠質瘤A172、U251細胞的遷移能力。3、TAM聯合X射線照射作用腦膠質瘤細胞時,細胞克隆存活率隨照射劑量的增加而減少(p<0.01),多靶單擊模型擬合劑量存活曲線,A172細胞單純照射組的平均致死劑量(D0)和準閾劑量(Dq)分別2.46Gy和2.97Gy,照射+TAM組的D0和Dq分別為1.97Gy和2.80Gy,A172細胞的放射增敏比(SER)為1.25;U251細胞單純照射組的D0和Dq分別為2.60Gy和0.91Gy,照射+TAM組的D0和Dq分別為1.78Gy和1.34Gy,U251細胞的放射增敏比(SER)為1.46。4、TAM聯合X射線使人腦膠質瘤A172、U251細胞發生G2/M期阻滯且不可逆轉。5、TAM聯合X射線可顯著增加人腦膠質瘤A172、U251細胞的凋亡率(p<0.01)。6、western-blot結果顯示,TAM聯合X射線作用腦膠質瘤A172、U251細胞能顯著抑制PKCι和Cdk7的活性,周期蛋白cyclinB1的表達減少,而凋亡蛋白Bad的表達明顯增加,caspase3的活性增加,PARP的活性降低。(二)體內試驗:1、構建原位腦膠質瘤A172細胞的荷瘤鼠模型,MRI檢查結果顯示照射+TAM組腫瘤體積比其他實驗組腫瘤體積明顯小,免疫組化顯示照射+TAM組腫瘤組織Bad表達增高。結論(1)TAM能明顯抑制人腦膠質瘤A172和U251細胞的增殖,呈濃度和作用時間依賴性;(2)TAM聯合X射線能顯著抑制人腦膠質瘤A172和U251細胞的遷移能力,TAM能增加人腦膠質瘤A172和U251細胞的放射敏感性(;3)TAM聯合X射線可顯著增加腦膠質瘤A172和U251細胞的G2/M期阻滯,促進腦膠質瘤細胞的凋亡;(4)TAM能夠通過抑制PKCι的活性增加腦膠質瘤A172和U251細胞的輻射敏感性。同時TAM能夠通過抑制Cdk7的活性進而降低G2/M期相關蛋白cyclinB1的表達,導致G2/M期的阻滯增加,凋亡蛋白Bad的升高,增加caspase3活性并降低PARP的活性,增強X射線誘導的凋亡作用。(5)TAM聯合X射線能有效抑制腫瘤生長。
【作者】楊磊;
【導師】劉芬菊;
【作者基本信息】蘇州大學,放射醫學,2014,碩士
【關鍵詞】TAM;人腦膠質瘤細胞;放射增敏;PCKι;G2/M;期阻滯;凋亡;

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